在药厂设计中，原料药的生产即通过化学合成、细菌培养或发酵提取、天然资源回收，或通过以上工艺的结合而得到目标成分，按照制备工艺分为化学合成原料药、发酵类原料药和动植物提取类原料药，按照产品特性分为无菌原料药和非无菌原料药。下面华盛兴邦就谈下药厂设计之原料药工艺流程设计。

一、化学合成原料药的生产工艺

在药厂设计中，化学合成是原料药生产的主要方式之一，通常是起始物料与其他化合物通过若干步骤的化学反应得到特定化学结构的目标产物，如缩合、取代、酰化、氧化还原等；然后再经过一步或几步的精制，如脱色、过滤、重结晶、干燥等，得到最终的原料药产品。

化学合成类原料药中间体和粗品在无洁净级别生产区生产，而最终成品的精制、干燥和包装工序通常在 D 级洁净区进行。

图 1为合成类非无菌原料药生产工艺流程示意图。

图1

二、发酵类原料药生产工艺

在药厂设计中，发酵也是原料药生产工艺的主要方式之一，尤其是抗生素类原料药，如青霉素类、头孢类等，通常是通过发酵和化学合成的半合成方式得到的。此类生产工艺首先通过生物发酵得到目标化合物的主要结构，例如青霉素的β-内酰胺结构，然后再进行结构修饰，得到最终目标化合物，最后再经过精制如重结晶得到最终原料药。发酵过程一般需要经过菌种接种、发酵培养、过滤、反应、精制等步骤。

图2为发酵与合成结合的原料药生产工艺示意图。

图2

三、动植物提取类原料药生产工艺

自然界是天然的化合物宝库，动物或植物通过新陈代谢，产生了许多仅靠目前的合成手段无法实现却对治疗疾病有重大意义的化合物，因此动植物提取是获取目标化合物的重要方式，也是生产原料药的主要方式之一。如治疗疟疾的青蒿素，从动物内脏中提取得到的用于治疗心血管疾病的肝素等。

近年来，通过从动植物组织中提取得到生产原料药的高级中间体，再通过一定的化学合成和结构优化，最终得到目标化合物，这样不仅能大幅提高其疗效，还能进一步地减少其毒副作用。例如抗癌药物喜树碱，通过进一步的结构修饰，得到选择性更好，毒副作用更小的盐酸伊立替康、拓扑替康等药物。

在药厂设计中，一般来说，动植物提取类原料药的生产工艺分为 4 个部分，即原材料的前处理、提取、结构修饰和精制。

三、无菌原料药生产工艺

按产品的微生物水平和目标剂型，原料药分为无菌原料药和非无菌原料药。无菌原料药又分为最终灭菌的无菌原料药和非最终灭菌的无菌原料药，但由于原料药大多对高温高热、高湿高压、辐射等敏感，采用最终灭菌的无菌原料药很少。目前非最终灭菌的无菌原料药通常是将产品最后一步精制成盐或与除菌工艺相结合，采用预过滤加两级 0.22μm 的除菌过滤实现最终产品无菌的。经过除菌过滤后的药液通常采用结晶、冷冻或喷雾干燥的方式得到最终的无菌原料药产品。

无菌原料药前段生产工艺根据活性成分获取来源，在上述中分别进行了介绍，

以下将从粗品处理开始介绍无菌原料药生产工艺。对于药厂设计来说，在传统的无菌原料药生产中，粗品的溶解、脱色在 C 级洁净区进行，除菌过滤、结晶、离心/过滤、干燥、粉碎、混合、分装是在 B 级洁净区加A级层流环境下进行。目前，无菌原料药越来越多地采用密闭系统装备，降低了无菌操作过程污染风险的同时降低了生产过程对外界环境洁净级别的要求。

图3为无菌原料药生产工艺流程示意图。

图3